Alyssa Milano anyja egy olasz divattervezõ, Lin, apja pedig Tom, filmzeneszerzõ. Alyssa Brooklyn egy munkásnegyedében született és egy Staten Island-beli szerény házban nõtt fel. Egy nap babysittere, aki táncosnõ szeretett volna lenni, elvitte Alyssát egy nyílt válogatásra, de nem õ, hanem Alyssa kapott meg egy szerepet az 1500 jelentkezõ közül. Hétévesen így Alyssa anyjával turnézott July, egy árva szerepében az Annie címû darabban. 18 havi utazgatás után Alyssa energetikus és karizmatikus ifjú színészként már jó hírnévvel büszkélkedhetett, otthagyta az Annie-t és más produkciókban, tévéreklámokban szerepelt. Majd 1983-ban, tízévesen bekerült a "Who's the Boss?" (Ki a fõnök?) címû vígjátéksorozatba, mely szerepe igazi áttörésnek bizonyult, brooklyni akcentusa pedig még sorozatbeli apjáéval is vetekedett. Hogy Alyssa szerepelhessen a sorozatban, a Milano családnak ott kellett hagynia régi otthonát, és a majdnem ötezer kilométerre lévõ Hollywoodba kellett költözniük.