Holly Marie Combs 1973 december harmadikán született San Diegoban. 8 éves korában anyjával New Yorkba költözött, ahol a "Professional Children School"-ban tanult színészetet, hogy anyja útját kövesse. Tévés karrierje tízéves korában kezdõdött: tévéreklámokban játszott. Elsõ filmszerepe Don Johnson és Susan Sarandon oldalán a "Sweet Hearts Dance" címû filmben.

1989-ben Tom Cruise javaslatára szerepet kap a "Született Július Negyedikén" címû filmben. 18 évesen Kimberly Brooks szerepében tündököl az amerikában népszerû "Picket Fences" címû tévésorozatban. Négy évig játszik a sorozatban, közben olyan filmekben játszik, mint "A Perfect Stranger", "A Reason To Believe", a "Sins Of Silence", a "Daughters" és a "Love's Deadly Triangle".

1993-ban Las Vegasban összeismerkedett Brian "Bugsy" Smith-el és 8 nappal késõbb összeházasodtak. Házasságuk négy évig tartott. Jelenleg egy általános iskolai tanárral, Storm Lyndonnal jár jegyben. Mexikóban ismerkedtek össze, ahol kollégájával és legjobb barátjával, Shannen Dohertyvel nyaralt.

1998-ban felajánlották neki a középsõ testvér, Piper szerepét Aaron Spelling bûbájos drámasorozatában, a Charmedban. Nagyon tetszett neki a forgatókönyv, ezért elvállalta a szerepet. Ezt nyilatkozta a figuráról: "Piper nálam sokkal megbízhatatlanabb, fõleg azért, mert mindent túlreagál és hajlamos az aggódásra. Mindig ideges és ingerlékeny is. Egyszerûen nincs erõm arra, hogy mindig õ legyek."